El origen de Xalapa se remonta a la época prehispánica, rodeada de leyendas y relatos de las incursiones y conquistas de los nahuas en Veracruz. Su fundación y desarrollo como asentamiento ha sido objeto de estudio, destacándose la región de las «grandes montañas», una zona geográfica de gran diversidad natural entre la costa del Golfo y el Altiplano.
Durante la época prehispánica, la región fue habitada por múltiples grupos indígenas, como los huastecos, totonacas, toltecas, y teochichimecas, que se desplazaron y se sucedieron hasta la expansión de los mexicas. Los toltecas fueron posiblemente los primeros en asentarse, seguidos por los nonoalcas y los teochichimecas, quienes gobernaron la región hasta que fueron desplazados por los mexicas.
Xalapa, llamada «lugar de las aguas arenosas,» albergaba cuatro núcleos poblacionales: Xalitic (totonaca), Techacapan (de probable origen mexica), Tehuanapan (tolteca-chichimeca) y Tlamecapan (teochichimeca). La región quedó bajo control mexica en tiempos del rey Itzcóatl, según las crónicas de Fernando de Alva Ixtlilxóchitl.